Apprivoiser le THC : synergie potentielle du cannabis et effets de l’entourage phytocannabinoïde-terpénoïde

[CoupDePouce 425]

Bonsoir,

 

Très intéressant

J'ai laissé en anglais car sinon c'était une traduction automatique qui ne me semble pas du tout adapté au vocabulaire scientifique parfois utilisé.

Si un bilingue qui s'ennuie veut s'y essayer, merci d'avance pour la commu ^^

 

https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3165946/

 

++

[Maledikchaouch 453]

Yo @CoupDePouce,

 

Après quelques pages, déjà de nouvelles connaissances. Merci pour le lien.

Y'a des trucs à faire peter les plombs aux détracteurs du cannabis thérapeutique (la plante, pas les cannabinoïdes).

 

Plus qu'à prendre le temps et un dico pour les termes trop techniques pour mon street/pub english😅. C'est pas du chinois non plus

 

 Si personne ne se dévoue pour la trad, c'est un truc à faire en groupe, surtout pour les relectures.

 

 Re merci,

 

++

 

edit: pas du chinois, mais bien pointu

edit 2 :

Together, these data would support the hypothesis that myrcene is a prominent sedative terpenoid in cannabis, and combined with THC, may produce the ‘couch-lock’ phenomenon of certain chemotypes that is alternatively decried or appreciated by recreational cannabis consumers.

 

Ca me fait penser à mon premier keeper (qu'un enfoiré a encore, l'an dernier en tout cas, mais ne veut pas refaire tourner...). Une Mazar de je sais plus qui (DP ou flying), hyper musc/terre/hash dont je n'ai jamais fini un joint solo si récoltée à terme.

 

 

edit 3 : Passionnant ces 40 premiers % de lecture !

Quelques éléments déjà lus à gauche à droite de façon très simplifiée ; C'est dommage qu'il n'y ait pas plus de vulgarisation sur le sujet, même/surtout pour les non consommateurs. 

Tripotée de recherches à effectuer pour se rapprocher, ne serait-ce qu'un peu, d'une compréhension correcte (sans parler de toutes les études citées pour les furieux de la connaissance)

Modifié septembre 21, 2024 par Maledikchaouch

[Maledikchaouch 453]

Yop,

 

 Petite traduction de la chose, n'hésitez pas s'il y a des coquilles ou de mauvaises formulations (pas mal de jargon qui ne figure pas dans mes menues compétences en anglais et ce n'est absolument pas un sujet de mon quotidien😅).

 Et merci à @CoupDePouce

 

 

Le tétrahydrocannabinol (THC) est au cœur de la recherche sur le cannabis depuis 1964, année où Raphael Mechoulam l'a isolé et synthétisé. Plus récemment, les contributions synergétiques du cannabidiol à la pharmacologie et à la capacité analgésique du cannabis ont été scientifiquement démontrées. D'autres phytocannabinoïdes, dont la tétrahydrocannabivarine, le cannabigérol et le cannabichromène, exercent/déploient des effets supplémentaires d'intérêt thérapeutique. La sélection végétale conventionnelle mais novatrice a permis d'obtenir des chémotypes de cannabis exprimant des concentrations élevées de chaque composant pour des études futures. Cette revue explorera un autre échelon des agents phytothérapeutiques, les terpénoïdes du cannabis : limonène, myrcène, α-pinène, linalol, β-caryophyllène, oxyde de caryophyllène, nérolidol et phytol. Les terpénoïdes partagent un précurseur avec les phytocannabinoïdes et sont tous des composants de saveurs et de parfums communs à l'alimentation humaine qui ont été désignés comme généralement reconnus comme sûrs par la Food and Drug Administration américaine et d'autres organismes de réglementation. Les terpénoïdes sont assez puissants/effectifs et affectent le comportement animal et même humain lorsqu'ils sont inhalés dans l'air ambiant à des niveaux sériques de l'ordre du ng·mL −1 . Ils présentent des effets thérapeutiques uniques qui peuvent contribuer de manière significative aux effets d'entourage/conjugués des molécules des extraits médicinaux à base de cannabis. Une attention particulière sera accordée aux interactions phytocannabinoïdes-terpénoïdes qui pourraient produire une synergie en ce qui concerne le traitement de la douleur, de l'inflammation, de la dépression, de l'anxiété, de la dépendance, de l'épilepsie, du cancer, des infections fongiques et bactériennes (y compris le Staphylococcus aureus résistant à la méthicilline ). Des preuves scientifiques sont présentées pour les composants végétaux non cannabinoïdes comme antidotes putatifs aux effets intoxicants du THC qui pourraient augmenter son index thérapeutique. Des méthodes pour étudier les effets d'entourage dans des expériences futures seront proposées. La synergie phytocannabinoïde-terpénoïde, si elle est prouvée, augmente la probabilité qu’un vaste champ de nouveaux produits thérapeutiques soit possible à partir de cette vénérable plante.

ARTICLES LIÉS

Cet article fait partie d'un numéro thématique sur les cannabinoïdes en biologie et en médecine. Pour consulter les autres articles de ce numéro, rendez-vous sur http://dx.doi.org/10.1111/bph.2011.163.issue-7

Mots clés : cannabinoïdes, terpénoïdes, huiles essentielles, THC, CBD, limonène, pinène, linalol, caryophyllène, phytothérapie

 

 

Les racines de la synergie du cannabis

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Le cannabis est une plante médicinale d'une polyvalence inégalée depuis des millénaires ( Mechoulam, 1986 ; Russo, 2007 ; 2008 ;), mais dont les mécanismes d'action étaient un mystère non résolu jusqu'à la découverte du tétrahydrocannabinol (THC) ( Gaoni et Mechoulam, 1964a ), du premier récepteur cannabinoïde, CB 1 ( Devane et al ., 1988 ), et des endocannabinoïdes, l'anandamide (arachidonoyléthanolamide, AEA) ( Devane et al ., 1992 ) et le 2-arachidonoylglycérol (2-AG) ( Mechoulam et al ., 1995 ; Sugiura et al ., 1995 ). Bien qu'une multitude de phytocannabinoïdes aient été découverts dans les années 1960 : le cannabidiol (CBD) ( Mechoulam et Shvo, 1963 ), le cannabigérol (CBG) ( Gaoni et Mechoulam, 1964b ), le cannabichromène (CBC) ( Gaoni et Mechoulam, 1966 ), la cannabidivarine (CBDV) ( Vollner et al ., 1969 ) et le tétrahydrocannabivarine (THCV) ( Gill et al ., 1970 ), la majorité écrasante des recherches s'est concentrée sur le THC psychoactif. Ce n'est que récemment qu'un regain d'intérêt s'est manifesté pour les analogues du THC, tandis que d'autres composants clés de l'activité du cannabis et de ses extraits, les terpénoïdes du cannabis, restent sous-étudiés ( McPartland et Russo, 2001b ; Russo et McPartland, 2003 ). La présente étude réexaminera les agents à base d'huiles essentielles (HE), leur pharmacologie particulière et leurs éventuelles interactions thérapeutiques avec les phytocannabinoïdes. La nomenclature suit les conventions d' Alexander et al . (2009) .

Les phytocannabinoïdes et les terpénoïdes sont synthétisés dans le cannabis, dans les cellules sécrétoires à l'intérieur des trichomes glandulaires (Figure 1) qui sont les plus concentrés dans les fleurs femelles non fécondées avant la sénescence ( Potter, 2004 ; Potter, 2009 ). Le pyrophosphate de géranyle est formé comme précurseur via la voie de déoxyxylulose dans le cannabis ( Fellermeier et al ., 2001 ), et est un composé parent des phytocannabinoïdes et des terpénoïdes (Figure 2). Après couplage avec l'acide olivétolique ou l'acide divarinique, les acides cannabinoïdes pentyl ou propyl sont produits, respectivement, par des enzymes qui acceptent l'un ou l'autre substrat ( de Meijer et al ., 2003 ), une manifestation de la « loi de la nature de l'avarice » postulée par Mechoulam. Bien qu'elles possèdent elles-mêmes d'importantes propriétés biochimiques, les formes acides des phytocannabinoïdes sont le plus souvent décarboxylées par la chaleur pour produire les phytocannabinoïdes neutres plus connus (Tableau 1). Alternativement, le pyrophosphate de géranyle peut former du limonène et d'autres monoterpénoïdes dans les plastes des cellules sécrétoires, ou se coupler avec le pyrophosphate d'isopentényle dans le cytoplasme pour former le pyrophosphate de farnésyle, composé parent des sesquiterpénoïdes, qui colocalise avec le récepteur vanilloïde à potentiel de récepteur transitoire (TRPV) 1 dans le ganglion de la racine dorsale humaine, suggérant un rôle dans le traitement sensoriel des stimuli nocifs ( Bradshaw et al ., 2009 ), et qui est le ligand endogène le plus puissant à ce jour sur le récepteur couplé aux protéines G (GPR) 92 ( Oh et al ., 2008 ).

Tableau 1

Tableau d'activité des phytocannabinoïdes

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Figure 1

Cannabis capitate glandulaire (EBR avec l'autorisation de Bedrocan BV, Pays-Bas).

Figure 2

Biosynthèse des phytocannabinoïdes et des terpénoïdes du cannabis.

Une question évidente concerne l’environnement chimique de telles synthèses qui nécessitent des exigences métaboliques évidentes pour la plante ( Gershenzon, 1994 ), et celles-ci seront prises en compte.

Le cannabis n'est-il qu'un simple vaisseau pour l'administration du THC ? Pourrait-il plutôt présenter une synergie végétale ( Williamson, 2001 ) englobant la potentialisation de l'activité par des composants actifs ou inactifs, l'antagonisme (mis en évidence par la capacité du CBD à réduire les effets secondaires du THC ; Russo et Guy, 2006 ), la sommation/addition, les interactions pharmacocinétiques et métaboliques ? Récemment, quatre mécanismes de base de synergie ont été proposés ( Wagner et Ulrich-Merzenich, 2009 ) : (i) les effets multi-ciblés ; (ii) les effets pharmacocinétiques tels qu'une meilleure solubilité ou biodisponibilité ; (iii) les interactions entre agents affectant la résistance bactérienne ; et (iv) la modulation des événements indésirables. Le cannabis a été cité comme illustration.

Les phytocannabinoïdes pourraient-ils fonctionner de manière analogue au système endocannabinoïde (ECS) avec sa combinaison de synergistes actifs et « inactifs », décrits d'abord comme un entourage ( Ben-Shabat et al ., 1998 ), avec une élaboration ( Mechoulam et Ben-Shabat, 1999 ) et une qualification ultérieures(p. 136) : « Ce type de synergie peut jouer un rôle dans l'opinion largement répandue (mais non fondée sur des données expérimentales) selon laquelle, dans certains cas, les plantes sont de meilleurs médicaments que les produits naturels isolés d'elles ». Des études dans lesquelles des extraits de cannabis ont démontré des effets deux à quatre fois supérieurs à ceux du THC ( Carlini et al ., 1974 ) viennent étayer cette hypothèse. Des antagonistes et synergistes du THC non identifiés ont été mis en évidence ( Fairbairn et Pickens, 1981 ), une activité anticonvulsivante a été observée au-delà de la fraction cannabinoïde ( Wilkinson et al ., 2003 ) et des extraits de THC et de CBD ont modulé les effets dans les neurones hippocampiques distinctement des composés purs ( Ryan et al ., 2006 ). Des publications plus anciennes ont également présenté des réfutations : aucune différence observée n'a été notée chez les humains ingérant ou fumant du THC pur par rapport au cannabis à base de plantes ( Wachtel et al ., 2002 ) ; le THC pur semblait être responsable de tous les effets de type tétrade (activité spontanée, catalepsie, hypothermie et analgésie) chez la souris ( Varvel et al ., 2005 ) ; et le cannabis fumé avec une teneur variable en CBD ou en CBC n'a pas produit de différences subjectives combinées au THC ( Ilan et al ., 2005 ). Les explications incluent le fait que le cannabis utilisé par Wachtel a donné 2,11 % de THC, mais avec seulement 0,3 % de cannabinol (CBN) et 0,05 % de CBD ( Russo et McPartland, 2003 ), et l'aveu d'Ilan que la teneur en CBN et en CBD pourrait être trop faible pour moduler le THC.

Un autre facteur apparent vient du fait que les rendements en terpénoïdes de la vaporisation du cannabis de rue étaient 4,3 à 8,5 fois supérieurs à ceux du cannabis du National Institute on Drug Abuse des États-Unis ( Bloor et al ., 2008 ). Il est incontesté que le cannabis du marché noir au Royaume-Uni ( Potter et al ., 2008 ), en Europe continentale ( King et al ., 2005 ) et aux États-Unis ( Mehmedic et al ., 2010 ) est devenu presque exclusivement un produit à forte teneur en THC à l'exclusion presque totale d'autres phytocannabinoïdes. Si - comme le soutiennent de nombreux consommateurs et experts ( Clarke, 2010) – il existe des différences biochimiques, pharmacologiques et phénoménologiques entre les « souches » de cannabis disponibles, ces phénomènes étant très probablement liés aux teneurs et aux ratios relatifs en terpénoïdes. Ce traité évaluera des preuves supplémentaires d'effets synergétiques putatifs phytocannabinoïdes-terpénoïdes à l'exclusion du THC, afin de déterminer si cette plante peut tenir sa promesse de « trésor pharmacologique négligé » ( Mechoulam, 2005 ).

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Les phytocannabinoïdes, au-delà du THC : un bref aperçu

Les phytocannabinoïdes sont produits exclusivement dans le cannabis, mais leurs raisons d'être évolutives et écologiques étaient obscures jusqu'à récemment. La production de THC est maximisée par une énergie lumineuse accrue ( Potter, 2009 ). On sait depuis un certain temps que le CBG et le CBC sont légèrement antifongiques ( ElSohly et al ., 1982 ), tout comme le THC et le CBD contre un pathogène du cannabis ( McPartland, 1984 ). Plus pertinente, cependant, est la viscosité mécanique des trichomes, capables de piéger les insectes avec leurs six pattes ( Potter, 2009 ). L'acide tétrahydrocannabinolique (THCA) et l'acide cannabichroménique ( Morimoto et al ., 2007 ), ainsi que l'acide cannabidiolique et l'acide cannabigérolique (CBGA; Shoyama et al ., 2008 ) produisent une nécrose dans les cellules végétales. Normalement, les acides cannabinoïdes sont séquestrés dans les trichomes, hors des tissus floraux. Toute rupture de trichome au moment de la sénescence peut contribuer à la taille/perte naturelle des feuilles inférieures qui utilisent de l'énergie que la plante oriente de manière préférentielle vers la fleur, dans des efforts continus pour y affecter la fertilisation, généralement en vain lorsqu'elle est soumise à l'horticulture humaine pour la production pharmaceutique. Le THCA et le CBGA se sont également révélés être des insecticides à part entière ( Sirikantaramas et al ., 2005 ).

Plus de 100 phytocannabinoïdes ont été identifiés ( Brenneisen, 2007 ; Mehmedic et al ., 2010 ), mais bon nombre d'entre eux sont des artefacts d'analyse ou sont produits en quantités infimes qui n'ont pas permis une étude approfondie. La pharmacologie des phytocannabinoïdes les plus accessibles a fait l'objet d'excellentes revues récentes ( Pertwee et al ., 2007 ; Izzo et al ., 2009 ; De Petrocellis et Di Marzo, 2010 ; De Petrocellis et al ., 2011 ), et sera résumée ici, en mettant l'accent sur les activités présentant un potentiel synergétique particulier.

THC (Tableau 1) est le phytocannabinoïde le plus courant dans les chémotypes de médicaments à base de cannabis et est produit dans la plante via un allèle codominant avec le CBD ( de Meijer et al ., 2003 ). Le THC est un agoniste partiel du CB 1 et du récepteur cannabinoïde 2 (CB 2 ) analogue à l'AEA, et sous-tend bon nombre de ses activités en tant qu'agent psychoactif, analgésique, relaxant musculaire et antispasmodique ( Pacher et al ., 2006 ). De plus, c'est un bronchodilatateur ( Williams et al ., 1976 ), un antioxydant neuroprotecteur ( Hampson et al ., 1998 ), un agent antiprurigineux dans la jaunisse cholestatique ( Neff et al ., 2002 ) et possède un pouvoir anti-inflammatoire 20 fois supérieur à celui de l'aspirine et deux fois supérieur à celui de l'hydrocortisone ( Evans, 1991 ). Le THC est susceptible d’éviter les pièges potentiels de l’inhibition de la COX-1 ou de la COX-2, car une telle activité n’est observée qu’à des concentrations bien supérieures à celles atteintes thérapeutiquement ( Stott et al ., 2005 ).

Le CBD est le phytocannabinoïde le plus répandu dans les plantes à fibres (chanvre) et le deuxième plus répandu dans certains chémotypes de médicaments. Il s'est avéré extrêmement polyvalent sur le plan pharmacologique (Tableau 1) ( Pertwee, 2004 ; Mechoulam et al ., 2007 ), présentant la capacité inhabituelle d'antagoniser CB 1 à un faible niveau nM en présence de THC, malgré une faible affinité de liaison ( Thomas et al ., 2007 ), et soutenant son effet modulateur sur les effets indésirables associés au THC tels que l'anxiété, la tachycardie, la faim et la sédation chez les rats et les humains ( Nicholson et al ., 2004 ; Murillo-Rodriguez et al ., 2006 ; Russo et Guy, 2006 ). Le CBD est un analgésique ( Costa et al ., 2007 ), un antioxydant neuroprotecteur plus puissant que l'ascorbate ou le tocophérol ( Hampson et al ., 1998 ), sans inhibition de la COX ( Stott et al ., 2005 ), agit comme un agoniste TRPV1 analogue à la capsaïcine mais sans effet nocif ( Bisogno et al ., 2001 ), tout en inhibant également l'absorption d'AEA et en inhibant faiblement son hydrolyse. Le CBD est un antagoniste du GPR55, ainsi que du GPR18, ce qui pourrait soutenir un rôle thérapeutique dans les troubles de la migration cellulaire, notamment l'endométriose ( McHugh et al ., 2010 ).  Le CBD est anticonvulsivant ( Carlini et Cunha, 1981 ; Jones et al ., 2010 ), antinauséeux ( Parker et al ., 2002 ), cytotoxique dans le cancer du sein ( Ligresti et al ., 2006 ) et de nombreuses autres lignées cellulaires tout en étant cyto-conservateur pour les cellules normales ( Parolaro et Massi, 2008 ), antagonise le facteur de nécrose tumorale alpha ( TNF-α ) dans un modèle de polyarthrite rhumatoïde ( Malfait et al ., 2000 ), améliore la signalisation du récepteur d'adénosine A 2A via l'inhibition d'un transporteur d'adénosine ( Carrier et al ., 2006 ), et prévient l'accumulation de prions et la toxicité neuronale ( Dirikoc et al ., 2007 ). Un extrait de CBD a montré une plus grande antihyperalgésie que le composé pur sur le rat avec une allodynie diminuée, une perception thermique et des niveaux de facteur de croissance nerveuse améliorés et une diminution des dommages oxydatifs ( Comelli et al ., 2009 ). Le CBD a également montré une puissante activité contre le Staphylococcus aureus résistant à la méthicilline (SARM), avec une concentration minimale inhibitrice (CMI) de 0,5–2 µg·mL −1 ( Appendino et al ., 2008). En 2005, il a été démontré que le CBD a une activité agoniste sur la 5-hydroxytryptamine (5-HT) 1A à 16 µM ( Russo et al ., 2005 ), et que malgré la concentration élevée, peut sous-tendre son activité anxiolytique ( Resstel et al ., 2009 ; Soares Vde et al ., 2010 ), la réduction du risque d'accident vasculaire cérébral ( Mishima et al ., 2005 ), les effets anti-nauséeux ( Rock et al ., 2009 ) et la capacité d'affecter l'amélioration de la cognition dans un modèle murin d'encéphalopathie hépatique ( Magen et al ., 2009 ). Une étude récente a démontré que le CBD 30 mg·kg −1 ip réduisait le temps d'immobilité dans le test de nage forcée par rapport à l'imipramine ( P < 0,01), un effet bloqué par un prétraitement avec l' antagoniste 5-HT 1A WAY100635 ( Zanelati et al ., 2010 ), ce qui étaye un rôle potentiel du CBD comme antidépresseur. Le CBD inhibe également la synthèse des lipides dans les sébocytes et produit une apoptose à des doses plus élevées dans un modèle d'acné .

Un exemple d'antagonisme du CBD au THC serait l'observation récente d'une lymphopénie chez le rat (CBD 5 mg·kg −1 ) médiée par un possible agonisme inverse du CB 2 ( Ignatowska-Jankowska et al ., 2009 ), un effet non signalé chez l'homme même à des doses de CBD pur allant jusqu'à 800 mg ( Crippa et al ., 2010 ), peut-être en raison de différences interspécifiques marquées dans les séquences du CB 2 et la transduction du signal. Le CBD s'est avéré être un facteur prépondérant dans la capacité de l'extrait oromucosal de nabiximols à traiter avec succès les patients atteints de douleurs cancéreuses intraitables et insensibles aux opioïdes (réduction de 30 % de la douleur par rapport à la valeur initiale), car un extrait à forte teneur en THC dépourvu de CBD n'a pas réussi à se distinguer du placebo ( Johnson et al ., 2010 ). Cela pourrait représenter une véritable synergie si la combinaison THC-CBD s’avérait produire un effet plus important que la somme de ceux des composés séparément ( Berenbaum, 1989 ).

Le CBC (Tableau 1 ) était inefficace sur l'inhibition de l'adénylate cyclase ( Howlett, 1987 ), mais a montré une activité dans le tétrade cannabinoïde de souris, mais seulement à 100 mg·kg −1 , et à une fraction de l'activité du THC, via un mécanisme non-CB 1 , non-CB 2 ( Delong et al ., 2010 ). Plus pertinentes sont l'activité anti-inflammatoire ( Wirth et al ., 1980 ) et analgésique ( Davis et Hatoum, 1983 ), sa capacité à réduire l'intoxication au THC chez la souris ( Hatoum et al ., 1981 ), les effets antibiotiques et antifongiques ( ElSohly et al ., 1982 ) et la cytotoxicité observée dans les lignées de cellulaires cancéreuses ( Ligresti et al ., 2006 ). Un extrait de CBC a montré un effet antidépresseur prononcé sur les rongeurs ( Deyo et Musty, 2003 ). De plus, le CBC était comparable à l'huile de moutarde pour stimuler le Ca ++ médié par TRPA1 dans les cellules rénales embryonnaires humaines 293 (50–60 nM) ( De Petrocellis et al ., 2008 ). Le CBC s'est récemment révélé être un puissant inhibiteur de l'absorption d'AEA ( De Petrocellis et al ., 2011 ). La production de CBC est normalement maximale, plus tôt dans le cycle de vie de la plante ( de Meijer et al ., 2009a ). Une technique innovante utilisant l'extraction à l'eau froide de matières foliaires immatures à partir de chémotypes de cannabis sélectionnés donnant une « préparation de trichomes enrichie » à forte teneur en CBC ( Potter, 2009 ).

CBG (Tableau 1), le composé phytocannabinoïde parent, a un effet agoniste partiel relativement faible sur CB 1 (K i 440 nM) et CB 2 (K i 337 nM) ( Gauson et al ., 2007 ). Des travaux plus anciens soutiennent une inhibition de l'absorption de l'acide gamma-aminobutyrique (GABA) supérieure à celle du THC ou du CBD ( Banerjee et al ., 1975 ) qui pourrait suggérer des propriétés relaxantes musculaires. Les effets analgésiques et anti-érythémiques et la capacité de bloquer la lipooxygénase surpasseraient ceux du THC ( Evans, 1991 ). Le CBG a démontré des effets antifongiques modérés ( ElSohly et al ., 1982 ). Plus récemment, il s'est avéré être un cytotoxique efficace à forte dose sur le carcinome épithélioïde humain ( Baek et al ., 1998 ), est le phytocannabinoïde le plus efficace contre le cancer du sein après le CBD ( Ligresti et al ., 2006 ), est un antidépresseur dans le test de suspension par la queue de rongeur ( Musty et Deyo, 2006 ) et est un agent légèrement antihypertenseur ( Maor et al ., 2006 ). De plus, le CBG inhibe la prolifération des kératinocytes, ce qui suggère une utilité dans le psoriasis ( Wilkinson et Williamson, 2007 ), c'est un antagoniste TRPM8 relativement puissant pour une application possible dans le cancer de la prostate ( De Petrocellis et Di Marzo, 2010 ) et l'hyperactivité du détrusor et les douleurs vésicales ( Mukerji et al ., 2006 ). Français C'est un puissant inhibiteur de l'absorption de l'AEA ( De Petrocellis et al ., 2011 ) et un agent puissant contre le SARM ( Appendino et al ., 2008 ; vide infra ). Enfin, le CBG se comporte comme un puissant agoniste des récepteurs adrénergiques α-2, soutenant les effets analgésiques précédemment notés ( Formukong et al ., 1988 ), et un antagoniste modéré du 5-HT 1A suggérant des propriétés antidépressives ( Cascio et al ., 2010 ). Normalement, le CBG apparaît comme un intermédiaire à concentration relativement faible dans la plante, mais des travaux de sélection récents ont donné lieu à des chémotypes de cannabis dépourvus d'enzymes en aval qui expriment 100 % de leur teneur en phytocannabinoïdes sous forme de CBG ( de Meijer et Hammond, 2005 ; de Meijer et al ., 2009a ).

THCV (Tableau 1) est un analogue propylique du THC et peut moduler l'intoxication de ce dernier, affichant 25 % de sa puissance lors des premiers tests ( Gill et al ., 1970 ; Hollister, 1974 ). Un regain d'intérêt s'accroît pour ce composé, qui est un antagoniste CB 1 à faible dose ( Thomas et al ., 2005 ), mais est un agoniste CB 1 à dose plus élevée ( Pertwee, 2008 ). Le THCV entraîne une perte de poids, une diminution de la masse grasse corporelle et des concentrations sériques de leptine ainsi qu'une augmentation des dépenses énergétiques chez les souris obèses ( Cawthorne et al ., 2007 ; Riedel et al ., 2009 ). Le THCV présente également d'importantes propriétés anticonvulsivantes dans le cervelet et le cortex piriforme des rongeurs ( Hill et al ., 2010 ). Le THCV apparaît comme un composant fractionnaire de nombreux chémotypes de cannabis d'Afrique australe, bien que des plantes fortement prédominantes dans cet agent aient été produites ( de Meijer, 2004 ). Le THCV a récemment démontré une capacité basée sur le CB 2 à supprimer l'hyperalgésie et l'inflammation induites par la carragénine, ainsi que les deux phases du comportement de douleur induit par le formol via CB 1 et CB 2 chez la souris ( Bolognini et al ., 2010 ).

CBDV (Tableau 1), l'analogue propylique du CBD, a été isolé pour la première fois en 1969 ( Vollner et al ., 1969 ), mais n'a fait l'objet que de peu d'études auparavant. Le CBDV pur inhibe la diacylglycérol lipase [concentration inhibitrice à 50 % (CI 50 ) 16,6 µM] et pourrait diminuer l'activité de son produit, l'endocannabinoïde, 2-AG ( De Petrocellis et al ., 2011 ). Il est également anticonvulsivant dans les tranches de cerveau hippocampique de rongeurs, comparable au phénobarbital et au felbamate ( Jones et al ., 2010 ).

Enfin, le CBN est un sous-produit oxydant non enzymatique du THC, plus présent dans les échantillons de cannabis vieilli ( Merzouki et Mesa, 2002 ). Il a une affinité plus faible pour le CB 1 (K i 211,2 nM) et le CB 2 (K i 126,4 nM) ( Rhee et al ., 1997 ) ; et a été jugé inactif lorsqu'il a été testé seul sur des volontaires humains, mais a produit une plus grande sédation combiné au THC ( Musty et al ., 1976 ). Le CBN a démontré des effets anti-convulsivants ( Turner et al ., 1980 ), anti-inflammatoires ( Evans, 1991 ) et puissants contre le SARM (CMI 1 µg·mL −1 ). Le CBN est un agoniste du TRPV2 (thermosenseur à seuil élevé) (EC 77,7 µM) d'intérêt potentiel dans le traitement des brûlures ( Qin et al ., 2008 ). Comme le CBG, il inhibe la prolifération des kératinocytes ( Wilkinson et Williamson, 2007 ), indépendamment des effets des récepteurs cannabinoïdes. Le CBN stimule le recrutement de cellules souches mésenchymateuses quiescentes dans la moelle (10 µM), ce qui suggère une promotion de la formation osseuse ( Scutt et Williamson, 2007 ) et inhibe la protéine de résistance du cancer du sein, bien qu'à une concentration très élevée (IC 50 145 µM) ( Holland et al ., 2008 ).

 

 

Les terpénoïdes du cannabis : des composés d’entourage négligés ?

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Les terpénoïdes sont des composants des huiles essentielles, autrefois considérés comme le cinquième élément par excellence, la « force vitale » ou l'esprit ( Schmidt, 2010 ), et constituent le plus grand groupe de substances chimiques végétales, avec 15 à 20 000 entièrement caractérisées ( Langenheim, 1994 ). Les terpénoïdes, et non les cannabinoïdes, sont responsables de l'arôme du cannabis. Plus de 200 d'entre eux ont été signalés dans la plante ( Hendriks et al ., 1975 ; 1977 ; Malingre et al ., 1975 ; Davalos et al ., 1977 ; Ross et ElSohly, 1996 ; Mediavilla et Steinemann, 1997 ; Rothschild et al ., 2005 ; Brenneisen, 2007 ), mais seules quelques études se sont concentrées sur leur pharmacologie ( McPartland et Pruitt, 1999 ; McPartland et Mediavilla, 2001a ; McPartland et Russo, 2001b ). Leur rendement est inférieur à 1 % dans la plupart des analyses de cannabis, mais ils peuvent représenter 10 % du contenu des trichomes ( Potter, 2009 ).

Les monoterpènes prédominent généralement (limonène, myrcène, pinène), mais ces composés volatils de l'espace de tête ( volume de gaz autour d'un échantillon) ( Hood et al ., 1973 ), bien que subissant une dégradation/perte à un taux d'environ 5 % avant le traitement/analyse ( Gershenzon, 1994 ), souffrent de concentrations diminuées avec le séchage et le stockage ( Turner et al ., 1980 ; Ross et ElSohly, 1996 ), ce qui entraîne une proportion relative plus élevée de sesquiterpénoïdes (en particulier de caryophyllène), comme c'est souvent le cas dans les extraits. Un « polymorphisme phytochimique » semble être à l'œuvre dans la plante ( Franz et Novak, 2010 ), car la production favorise des agents tels que le limonène et le pinène dans les fleurs qui sont répulsifs pour les insectes ( Nerio et al ., 2010 ), tandis que les feuilles en éventail inférieures expriment des concentrations plus élevées de sesquiterpénoïdes amers qui agissent comme des anti-appétants pour les animaux brouteurs ( Potter, 2009 ). D'un point de vue évolutif, les terpénoïdes semblent se présenter sous forme de mélanges complexes et variables, avec une diversité structurelle marquée, pour remplir divers rôles écologiques. La composition des terpénoïdes est sous contrôle génétique ( Langenheim, 1994 ), et certaines enzymes produisent plusieurs produits, ce qui confirme à nouveau la « loi de l'avarice » de Mechoulam. Le mélange particulier de mono- et sesquiterpénoïdes déterminera la viscosité, et dans le cannabis, cela est certainement exploité de manière pratique, car la viscosité notable des exsudats de cannabis piège les insectes ( McPartland et al ., 2000 ), et donc, combinée aux acides phytocannabinoïdes insecticides (Sirikantaramas et al ., 2005 ), fournit une stratégie défensive mécano-chimique synergique contre les prédateurs.

Comme observé pour les cannabinoïdes, la production de terpénoïdes augmente avec l'exposition à la lumière, mais diminue avec la fertilité du sol ( Langenheim, 1994 ), et cela est confirmé par l'expérience en serre qui démontre des rendements plus élevés si les plantes subissent un manque relatif d'azote juste avant la récolte ( Potter, 2004 ), favorisant la croissance florale par rapport à la croissance foliaire. Cependant, la composition des huiles essentielles est bien plus déterminée génétiquement qu'environnementalement ( Franz et Novak, 2010 ), et bien que le cannabis soit allogame et nécessite normalement une sélection répétée pour le maintien de la qualité, ce problème peut être pratiquement contourné par la propagation végétative de plantes à haute performance dans des conditions environnementales contrôlées (lumière, chaleur et humidité) ( Potter, 2009 ), et de telles techniques se sont avérées cohérentes avec les normes drastiques que les bonnes pratiques de fabrication pour tout produit pharmaceutique exigeraient ( Fischedick et al ., 2010 ).

La Pharmacopée européenne , sixième édition (2007), répertorie 28 huiles essentielles ( Pauli et Schilcher, 2010 ). Les terpénoïdes sont pharmacologiquement polyvalents : ils sont lipophiles, interagissent avec les membranes cellulaires, les canaux ioniques neuronaux et musculaires, les récepteurs de neurotransmetteurs, les récepteurs couplés aux protéines G (odorants), les systèmes de seconds messagers et les enzymes ( Bowles, 2003 ; Buchbauer, 2010 ). Tous les terpénoïdes évoqués ici sont généralement reconnus comme sûrs, comme l'attestent la Food and Drug Administration américaine en tant qu'additifs alimentaires, ou la Food and Extract Manufacturers Association et d'autres organismes de réglementation mondiaux. L'observation ( Adams et Taylor, 2010 ) (p. 193) selon laquelle « avec un degré de confiance élevé, on peut présumer que les huiles essentielles dérivées des aliments sont susceptibles d'être sûres » est pertinente. De plus, les molécules listées ci-après ne sont pas sensibilisantes pour la peau lorsqu'elles sont fraîches ( Tisserand et Balacs, 1995 ; Adams et Taylor, 2010 ), mais peuvent provoquer des réactions allergiques à des taux très faibles lorsqu'elles sont oxydées ( Matura et al ., 2005 ). Pour des données pharmacologiques supplémentaires sur d'autres terpénoïdes courants du cannabis non abordés ici (1,8-cinéole, également connu sous le nom d'eucalyptol, pulégone, α-terpinéol, terpinéol-4-ol, ρ-cymène, bornéol et Δ-3-carène), veuillez consulter McPartland et Russo (2001b ).

Les terpénoïdes du cannabis ont-ils réellement un rôle sur les effets ? Les composants terpénoïdes à des concentrations supérieures à 0,05 % sont considérés comme présentant un intérêt pharmacologique ( Adams et Taylor, 2010 ). Les études animales vont dans ce sens ( Buchbauer et al ., 1993 ). Des souris exposées à des odeurs de terpénoïdes inhalées dans l'air ambiant pendant 1 h ont démontré des effets profonds sur les niveaux d'activité, suggérant un effet pharmacologique direct sur le cerveau, même à des concentrations sériques extrêmement faibles (exemples : linalol avec une réduction de 73 % de la motilité (Faculté à la mobilité ou ensemble des mouvements d'un système) à 4,22 ng·mL −1 , pinène augmentation de 13,77 % à une concentration de traces, terpinéol réduction de 45 % à 4,7 ng·mL −1 ). Ces niveaux sont comparables à ceux du THC mesurés chez les humains recevant des extraits de cannabis produisant des effets thérapeutiques sur la douleur ou les symptômes de la sclérose en plaques dans divers essais contrôlés randomisés (ECR) ( Russo, 2006 ; Huestis, 2007 ). Les effets positifs à des concentrations sériques indétectables avec les terpènes d'orange (principalement le limonène, augmentation de 35,25 % de l'activité chez la souris), pourraient s'expliquer sur la base d'une redistribution et d'une concentration rapides dans les structures cérébrales lipophiles. Un raisonnement similaire s'applique aux études humaines ( Komori et al ., 1995 ), discutées par la suite. Le limonène est hautement biodisponible avec une absorption pulmonaire humaine de 70 % ( Falk-Filipsson et al ., 1993 ), et un chiffre de 60 % pour le pinène avec un métabolisme ou une redistribution rapide ( Falk et al ., 1990 ). L'ingestion et l'absorption percutanée sont également bien documentées chez l'homme ( Jäger et al ., 1992 ) : 1 500 mg d'huile essentielle de lavande avec 24,7 % de linalol (total 372 mg) ont été massés sur la peau d'un homme de 60 kg pendant 10 min, ce qui a donné lieu à une concentration plasmatique maximale de 100 ng·mL −1 à 19 min et à une demi-vie de 13,76 min dans le sérum ( Jäger et al ., 1992 ). Les mélanges d'huiles essentielles (comprenant le limonène et le pinène) augmentent également la perméation de l'estradiol à travers la peau de souris ( Monti et al ., 2002 ).

Aux Pays-Bas et au Canada, le cannabis approuvé par le gouvernement et fourni aux patients dans le cadre de programmes nationaux est irradié aux rayons gamma pour stériliser les bactéries coliformes, mais l'intérêt sanitaire de cette technique pour un produit fumé et inhalé n'a jamais été spécifiquement testé. Les rayons gamma ont réduit de manière significative les niveaux de linalol dans la coriandre fraîche ( Fan et Sokorai, 2002 ), ainsi que le myrcène et le linalol dans le jus d'orange ( Fan et Gates, 2001 ).

d -limonène, commun aux huiles essentielles de citron et d'autres agrumes (Tableau 2), est le deuxième terpénoïde le plus largement distribué dans la nature ( Noma et Asakawa, 2010 ), et est le précurseur d'autres monoterpénoïdes (Figure 2) par des schémas de synthèse spécifiques à l'espèce. Malheureusement, ces voies n'ont pas encore été étudiées dans le cannabis. L'ubiquité du limonène sert peut-être de démonstration d'une évolution convergente qui soutient un rôle écologique important pour ce monoterpène. Des études avec des méthodologies et des dosages variés dans les huiles d'agrumes chez la souris suggèrent qu'il s'agit d'un puissant agent anxiolytique ( Carvalho-Freitas et Costa, 2002 ; Pultrini Ade et al ., 2006 ), avec une HE augmentant la sérotonine dans le cortex préfrontal et la dopamine (DA) dans l'hippocampe médiée par 5-HT 1A ( Komiya et al ., 2006 ). Des preuves convaincantes confirmant cette hypothèse ont été fournies chez l'homme dans le cadre d'une étude clinique ( Komori et al ., 1995 ), dans laquelle des patients hospitalisés souffrant de dépression ont été exposés à un parfum d'agrumes dans l'air ambiant, avec normalisation ultérieure des scores de dépression de Hamilton, arrêt concluant du traitement antidépresseur chez 9 patients sur 12 et preuve sérique d'une stimulation immunitaire (normalisation du rapport CD4/8). Le limonène produit également l'apoptose des cellules cancéreuses du sein et a été utilisé à fortes doses dans les ECR de phase II ( Vigushin et al ., 1998 ). Des recherches ultérieures sur le traitement du cancer se sont concentrées sur son métabolite hépatique immédiat, l'acide périllique, qui démontre des effets anti-stress dans le cerveau du rat ( Fukumoto et al ., 2008 ). Un brevet a été déposé, affirmant que le limonène traite efficacement le reflux gastro-œsophagien ( Harris, 2010 ). Les huiles essentielles d'agrumes contenant du limonène se sont révélées efficaces contre les dermatophytes ( Sanguinetti et al ., 2007 ; Singh et al ., 2010 ), et les huiles essentielles d'agrumes avec des profils terpénoïdes ressemblant à ceux du cannabis ont démontré de fortes propriétés anti-radicalaires ( Choi et al ., 2000 ). Comme indiqué ci-dessus, le limonène est hautement biodisponible ( Falk-Filipsson et al ., 1993 ) et rapidement métabolisé, mais avec des indications d'accumulation et de rétention dans les tissus adipeux (par exemple, le cerveau). Il est hautement non toxique (dose létale humaine estimée à 0,5–5 g·kg −1 ) et non sensibilisant ( Von Burg, 1995 ).

Tableau 2

Tableau d'activité des terpénoïdes du cannabis

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Le β-myrcène est un autre monoterpénoïde commun dans le cannabis (Tableau 2) aux multiples activités : diminution de l'inflammation via la prostaglandine E-2 (PGE-2) ( Lorenzetti et al ., 1991 ) et blocage de la carcinogenèse hépatique par l'aflatoxine ( De-Oliveira et al ., 1997 ). Il est intéressant de noter que le myrcène est analgésique chez la souris, mais cette action peut être bloquée par la naloxone, peut-être via l'adrénorécepteur α-2 ( Rao et al ., 1990 ). Il n'est pas mutagène dans le test d'Ames ( Gomes-Carneiro et al ., 2005 ). Le myrcène est un sédatif reconnu dans les préparations à base de houblon ( Humulus lupulus ), employé pour favoriser le sommeil en Allemagne ( Bisset et Wichtl, 2004 ). De plus, le myrcène agit comme un relaxant musculaire chez la souris et augmente le temps de sommeil sous barbituriques à fortes doses ( do Vale et al ., 2002 ). Ensemble, ces données étayent l'hypothèse selon laquelle le myrcène est un terpénoïde sédatif important dans le cannabis et, combiné au THC, peut produire le phénomène de « Couch-Lock » de certains chémotypes qui est alternativement décrié ou apprécié par les consommateurs de cannabis récréatif.

L'α-pinène est un monoterpène bicyclique (Tableau 2), et le terpénoïde le plus répandu dans la nature ( Noma et Asakawa, 2010 ). Il apparaît dans les conifères et d'innombrables huiles essentielles de plantes, avec un rôle insectifuge. Il est anti-inflammatoire via PGE-1 ( Gil et al ., 1989 ), et est un bronchodilatateur chez l'homme à de faibles niveaux d'exposition ( Falk et al ., 1990 ). Le pinène est un composant majeur des huiles essentielles des plantes du groupe Sideritis . ( Kose et al ., 2010 ) et de Salvia spp. ( Ozek et al ., 2010 ), toutes deux ayant une activité importante contre le SARM. Au-delà de cela, il semble être un antibiotique à large spectre ( Nissen et al ., 2010 ). L'α-pinène constitue la base biosynthétique des ligands CB 2 , tels que HU-308 ( Hanus et al ., 1999 ). Mais ce qui est peut-être le plus convaincant, c'est son activité en tant qu'inhibiteur de l'acétylcholinestérase favorisant la mémoire ( Perry et al ., 2000 ), avec une CI 50 observée de 0,44 mM ( Miyazawa et Yamafuji, 2005 ). Cette caractéristique pourrait contrecarrer les déficits de mémoire à court terme induits par l'intoxication au THC ( voir ci-dessous ).

Le D-Linalol est un alcool monoterpénoïde (Tableau 2), commun à la lavande ( Lavandula angustifolia ), dont l'activité anxiolytique psychotrope a été étudiée en détail ( Russo, 2001 ). Il est intéressant de noter que l'acétate de linalyle, l'autre terpénoïde primaire de la lavande, s'hydrolyse en linalol dans les sécrétions gastriques ( Bickers et al ., 2003 ). Le linalol s'est révélé sédatif chez la souris après inhalation ( Buchbauer et al ., 1991 ; Jirovetz et al ., 1992 ). En aromathérapie traditionnelle, le linalol est le suspect probable des remarquables capacités thérapeutiques de l'huile essentielle de lavande à soulager les brûlures cutanées sans laisser de cicatrices ( Gattefosse, 1993 ). À cet égard, les effets anesthésiques locaux du linalol ( Re et al ., 2000 ) sont égaux à ceux de la procaïne et du menthol ( Ghelardini et al ., 1999 ). Une autre explication pourrait être sa capacité analgésique lors de tests sur plaque chaude (analgésimètre) chez la souris ( P < 0,001) qui a été réduite par l'administration d'un antagoniste de l'adénosine A 2A ( Peana et al ., 2006 ). Il est également antinociceptif à fortes doses chez la souris via les récepteurs ionotropes du glutamate ( Batista et al ., 2008 ). Le linalol a démontré une activité anticonvulsivante et antiglutamatergique ( Elisabetsky et al ., 1995 ) et a réduit les crises dans le cadre de l'huile essentielle d' Ocimum basilicum après exposition au pentylènetétrazole, à la picrotoxine et à la strychnine ( Ismail, 2006 ). De plus, le linalol a diminué la libération et l'absorption de glutamate stimulée par K + dans les synaptosomes de souris ( Silva Brum et al ., 2001 ). Ces effets ont été résumés ( Nunes et al ., 2010 , p. 303) : « Dans l'ensemble, il semble raisonnable de soutenir que la modulation des systèmes de neurotransmetteurs glutamate et GABA est probablement le mécanisme critique responsable des propriétés sédatives, anxiolytiques et anticonvulsivantes du linalol et des huiles essentielles contenant du linalol dans des proportions significatives ». Le linalol s'est également avéré être un puissant agent anti-leishmanien ( do Socorro et al ., 2003 ) et, en tant que composant avéré des huiles essentielles de lavande, a diminué l'utilisation d'opioïdes morphiniques après inhalation par rapport au placebo ( P = 0,04) dans le cadre de la pose d'un anneau gastrique chez des patients chirurgicaux souffrant d'obésité morbide ( Kim et al ., 2007 ).

β-caryophyllène (Tableau 2) est généralement le sesquiterpénoïde le plus courant rencontré dans le cannabis ( Mediavilla et Steinemann, 1997 ), où sa fonction évolutive peut être due à sa capacité à attirer les chrysopes vertes prédatrices d'insectes, tout en inhibant simultanément l'herbivorie des insectes ( Langenheim, 1994 ). C'est souvent le terpénoïde prédominant dans l'ensemble des extraits de cannabis, en particulier s'ils ont été traités à chaud pour la décarboxylation ( Guy et Stott, 2005 ). Le caryophyllène est commun au poivre noir ( Piper nigrum ) et au baume de Copaiba ( Copaifera officinalis ) ( Lawless, 1995 ). Il est anti-inflammatoire via PGE-1, comparable en puissance à la phénylbutazone toxique ( Basile et al ., 1988 ), et une huile essentielle le contenant était à égalité avec l'étodolac et l'indométhacine ( Ozturk et Ozbek, 2005 ). Cependant, contrairement à ces derniers agents, le caryophyllène était un cytoprotecteur gastrique ( Tambe et al ., 1996 ), comme cela avait été affirmé dans le passé dans le traitement des ulcères duodénaux au Royaume-Uni avec de l'extrait de cannabis ( Douthwaite, 1947 ). Le caryophyllène a peut-être contribué aux effets antipaludiques en tant que composant d'huile essentielle ( Campbell et al ., 1997 ). La plus grande révélation concernant le caryophyllène a peut-être été sa démonstration en tant qu'agoniste sélectif complet du CB 2 (100 nM), le premier phytocannabinoïde prouvé au-delà du genre cannabis ( Gertsch et al ., 2008 ). Des travaux ultérieurs ont démontré que ce composant alimentaire produisait une activité analgésique anti-inflammatoire à la dose la plus faible de 5 mg·kg −1 chez les souris de type sauvage, mais pas chez les souris CB 2 knockout ( Gertsch, 2008 ). Étant donné l'absence de psychoactivité attribuée aux agonistes CB 2 , le caryophyllène est très prometteur en tant que composé thérapeutique, que ce soit par voie systémique ou dans des applications dermatologiques telles que la dermatite de contact ( Karsak et al ., 2007 ). Les réactions de sensibilisation sont assez rares et probablement dues au produit oxydé ( Skold et al ., 2006 ).

Le nérolidol est un alcool sesquiterpénique aux propriétés sédatives ( Binet et al ., 1972 ), présent en faible quantité dans les écorces d'orange et d'autres agrumes (Tableau 2). Il a diminué la formation induite expérimentalement d'adénomes du côlon chez le rat ( Wattenberg, 1991 ). C'était un agent efficace pour améliorer la pénétration cutanée du 5-fluorouracile ( Cornwell et Barry, 1994 ). Cela pourrait être une propriété utile dans le traitement de la croissance fongique, où il est également un inhibiteur ( Langenheim, 1994 ). Il semble avoir des avantages dans le contrôle des parasites anti-protozoaires, en tant qu'antipaludéen puissant ( Lopes et al ., 1999 ; Rodrigues Goulart et al ., 2004 ) et agent anti-leishmanien ( Arruda et al ., 2005 ). Le nérolidol est non toxique et non sensibilisant ( Lapczynski et al ., 2008 ).

Oxyde de caryophyllène (Tableau 2) est un oxyde sesquiterpénoïde commun à la mélisse officinale ( Melissa officinalis ) et à l'eucalyptus, Melaleuca stypheloides , dont l'huile essentielle en contient 43,8 % ( Farag et al ., 2004 ). Dans la plante, il sert d'insecticide/antiappétant ( Bettarini et al ., 1993 ) et d'antifongique à large spectre dans la défense de la plante ( Langenheim, 1994 ). De manière analogue, ces dernières propriétés peuvent s'avérer thérapeutiques, l'oxyde de caryophyllène ayant démontré une efficacité antifongique dans un modèle d'onychomycose clinique comparable à la ciclopiroxalamine et au sulconazole, avec une concentration de 8 % provoquant l'éradication en 15 jours ( Yang et al ., 1999 ). L'oxyde de caryophyllène n'est ni toxique ni sensibilisant ( Opdyke, 1983 ). Cet agent présente également des propriétés anti-agrégation plaquettaire in vitro ( Lin et al ., 2003 ). L'oxyde de caryophyllène a la particularité d'être le composé responsable de l'identification du cannabis par les chiens renifleurs de drogue ( Stahl et Kunde, 1973 ).

Phytol (Tableau 2) est un diterpène ( McGinty et al ., 2010 ), présent dans les extraits de cannabis, en tant que produit de dégradation de la chlorophylle et du tocophérol. Le phytol a empêché la tératogénèse induite par la vitamine A en inhibant la conversion du rétinol en un métabolite nocif, l'acide gras  trans -rétinoïque ( Arnhold et al ., 2002 ). Le phytol a augmenté l'expression du GABA via l'inhibition de la succinique semi-aldéhyde déshydrogénase, l'une de ses enzymes de dégradation ( Bang et al ., 2002 ). Ainsi, la présence de phytol pourrait expliquer l'effet relaxant présumé de la laitue sauvage ( Lactuca sativa ) ou du thé vert ( Camellia sinensis ), malgré la teneur en caféine de ce dernier.

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Possibilités sélectionnées pour la synergie phytocannabinoïde-terpénoïde

Cannabis et acné

L'AEA simule la production de lipides dans les sébocytes humains des glandes sébacées à de faibles concentrations, mais induit l'apoptose à des niveaux plus élevés, ce qui suggère que ce système est sous le contrôle du SCE ( Dobrosi et al ., 2008 ). Le CBD à concentration 10–20 µM n'a pas affecté la synthèse lipidique basale dans les sébocytes SZ95, mais a bloqué une telle stimulation par l'AEA et l'arachidonate ( Biro et al ., 2009 ). Des doses plus élevées de CBD (30–50 µM) ont induit l'apoptose des sébocytes, qui a été augmentée en présence d'AEA. L'effet du CBD sur l'augmentation du Ca ++ a été bloqué par le rouge de ruthénium, un inhibiteur de TRP. L'inhibition par l'ARN des TRPV1 et TRPV3 n'a pas réussi à atténuer les effets du CBD, mais des expériences ont confirmé le rôle étiologique de TRPV4, un régulateur présumé de la pression osmotique systémique (T. Bíró, 2010, comm. pers.). Étant donné la capacité observée du CBD à être absorbé par voie transcutanée, il est très prometteur pour atténuer la production accrue de sébum de l'acné.

Les terpénoïdes du cannabis pourraient offrir une activité complémentaire. Deux HE d'agrumes composées principalement de limonène ont inhibé Propionibacterium acnes , le pathogène clé de l'acné (CMI 0,31 µL·mL −1 ), plus puissamment que le triclosan ( Kim et al ., 2008 ). Le linalol seul a démontré une CMI de 0,625 µL·mL −1 . Les deux HE ont inhibé la production de TNF-α induite par P. acnes , suggérant un effet anti-inflammatoire complémentaire. De manière similaire, le pinène était le composant le plus efficace d'une HE d'eucalyptus et d'arbre à thé dans la suppression de P. acnes et de Staph spp. dans un autre rapport ( Raman et al ., 1995 ).

Compte tenu des toxicités minimales connues du CBD et de ces terpénoïdes et des résultats ci-dessus, de nouvelles thérapies contre l'acné utilisant des extraits à prédominance de CBD, via le multi-ciblage ( Wagner et Ulrich-Merzenich, 2009 ), peuvent présenter une approche thérapeutique nouvelle et prometteuse qui présente des risques minimes par rapport à l'isotrétinoïne.

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SARM

En 2005, le SARM était responsable de 10 % des cas de septicémie et de 18 650 décès aux États-Unis, un chiffre supérieur à celui attribuable au virus de l'immunodéficience humaine/syndrome d'immunodéficience acquise ( Bancroft, 2007 ). Le CBD et le CBG purs inhibent puissamment le SARM (CMI 0,5–2 µg·mL −1 ) ( Appendino et al ., 2008 ).

Parmi les terpénoïdes, le pinène était un composant majeur de l'huile essentielle de Sideritis erythrantha qui était aussi efficace contre le SARM et d'autres souches bactériennes résistantes aux antibiotiques tels que la vancomycine et d'autres agents ( Kose et al ., 2010 ). Une huile essentielle de Salvia rosifolia contenant 34,8 % de pinène était également efficace contre le SARM (CMI 125 µg·mL −1 ). La capacité des monoterpénoïdes à améliorer la perméabilité cutanée et l'entrée d'autres médicaments peut encore améliorer les bienfaits des antibiotiques ( Wagner et Ulrich-Merzenich, 2009 ).

Étant donné que le CBG peut être produit dans des chémotypes de cannabis sélectionnés ( de Meijer et Hammond, 2005 ; de Meijer et al ., 2009a ), sans THC résiduel et ses effets psychoactifs, un extrait de plante d'un chémotype CBG exprimant également le pinène semblerait offrir un excellent nouvel agent antiseptique sûr.

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Applications psychopharmacologiques : dépression, anxiété, insomnie, démence et addiction

Les recherches scientifiques sur l'application thérapeutique des terpénoïdes en psychiatrie ont été entravées par des préoccupations méthodologiques, la variabilité subjective des résultats et un manque réel d'études contrôlées randomisées appropriées de haute qualité ( Russo, 2001 ; Bowles, 2003 ; Lis-Balchin, 2010 ). Il en va de même pour les phytocannabinoïdes ( Fride et Russo, 2006 ). De nombreuses preuves soutiennent le rôle clé du SEC dans la médiation de la dépression ( Hill et Gorzalka, 2005a , b ;), ainsi que de l'anxiété, qu'elle soit induite par des stimuli aversifs, tels que le trouble de stress post-traumatique ( Marsicano et al ., 2002 ) ou la douleur ( Hohmann et al ., 2005 ), et la psychose ( Giuffrida et al ., 2004 ). En ce qui concerne ce dernier risque, la présence de CBD dans le cannabis fumé d'après l'analyse des cheveux semble être un facteur atténuant réduisant son incidence observée ( Morgan et Curran, 2008 ). Une étude approfondie du cannabis et de la psychiatrie dépasse le cadre de cet article, mais plusieurs suggestions sont proposées concernant d'éventuelles synergies thérapeutiques opérant avec des combinaisons phytocannabinoïdes-terpénoïdes. Alors que les avantages possibles du THC sur la dépression restent controversés ( Denson et Earleywine, 2006 ), les préparations à prédominance de CBD ou de CBG seraient beaucoup moins inquiétantes. Il est certain que les résultats obtenus dans la dépression humaine uniquement avec un parfum d'agrumes ( Komori et al ., 1995 ), suggèrent fortement la possibilité d'un avantage synergétique d'une préparation phytocannabinoïde-terpénoïde. L'exposition à des odeurs enrichies chez des souris adultes a induit une neurogenèse du système olfactif ( Rochefort et al ., 2002 ), un résultat intrigant qui pourrait hypothétiquement étayer les mécanismes de plasticité dans la dépression ( Delgado et Moreno, 1999 ), et des hypothèses similaires concernant le système endocannabinoïde dans le traitement de la toxicomanie ( Gerdeman et Lovinger, 2003 ). La synergie phytocannabinoïde-terpénoïde pourrait théoriquement s'appliquer.

Les multiples effets du CBD sur l'activité 5-HT 1A justifient fortement l'utilisation de ce composé et d'autres phytocannabinoïdes comme composés de base pour le traitement de l'anxiété. De nouvelles découvertes, notamment des études d'imagerie du CBD chez des individus normaux dans des modèles d'anxiété ( Fusar-Poli et al ., 2009 ; 2010 ; Crippa et al ., 2010 ) étayent cette hypothèse. Un récent essai contrôlé randomisé de CBD pur chez des patients souffrant de troubles d'anxiété sociale avec des améliorations statistiques très importantes par rapport au placebo en termes d'anxiété et de troubles cognitifs ( Crippa et al ., 2011 ) est révélateur. L'ajout de limonène et de linalol anxiolytiques pourrait contribuer à l'efficacité clinique d'un extrait de CBD.

Le THC s'est avéré efficace dans un petit essai clinique croisé contre placebo chez 11 patients agités atteints de démence et de la maladie d'Alzheimer ( Volicer et al ., 1997 ). On a également observé que le THC était un inhibiteur de l'acétylcholinestérase à part entière, ainsi qu'une prévention de l'agrégation du peptide bêta-amyloïde dans ce trouble ( Eubanks et al ., 2006 ). Les effets anxiolytiques et antipsychotiques du CBD peuvent certainement être bénéfiques ( Zuardi et al ., 1991 ; 2006 ; Zuardi et Guimaraes, 1997 ). Une étude récente soutient le concept selon lequel le CBD, lorsqu'il est présent en proportion significative par rapport au THC, est capable d'éliminer les déficits cognitifs et de mémoire induits chez les sujets normaux fumant du cannabis ( Morgan et al ., 2010b ). De plus, le CBD pourrait également avoir des effets bénéfiques majeurs sur la réduction de la β-amyloïde dans la maladie d'Alzheimer ( Iuvone et al ., 2004 ; Esposito et al ., 2006a , b ;). Les effets psychopharmacologiques du limonène, du pinène et du linalol pourraient potentiellement étendre leurs effets bénéfiques sur l'humeur chez ces patients.

Les effets du cannabis sur le sommeil ont été étudiés ( Russo et al ., 2007 ) et mettent en évidence les bénéfices qui peuvent en découler, notamment en ce qui concerne la réduction des symptômes/effet secondaire d(un médoc ? permettant un meilleur sommeil, par opposition à un simple effet hypnotique. Certes, des terpénoïdes ayant des effets analgésiques, anxiolytiques ou sédatifs peuvent compléter cette activité, notamment le caryophyllène, le linalol et le myrcène.

La question de la dépendance au cannabis reste controversée. On a noté certains effets bénéfiques du THC oral dans le sevrage du cannabis ( Hart et al ., 2002 ; Haney et al ., 2004 ). Plus intrigantes, peut-être, sont les affirmations d'amélioration sur d'autres dépendances à des substances, en particulier à la cocaïne ( Labigalini et al ., 1999 ; Dreher, 2002 ). La situation avec le CBD est encore plus prometteuse. Le CBD et le THC à des doses de 4 mg·kg −1 ip ont potentialisé l'extinction de la préférence conditionnée pour une aire cérébrale  induite par la cocaïne et les amphétamines chez les rats, et le CBD n'a produit aucun effet hédonique propre ( Parker et al ., 2004 ). Le CBD à 5 mg·kg −1 ·j −1 chez les rats a atténué le comportement de recherche d'héroïne par des stimuli conditionnés, même après un laps de temps de 2 semaines ( Ren et al ., 2009 ). Un mécanisme suggéré du CBD est lié à sa capacité à inverser les changements dans l'expression du glutamate α-amino-3-hydroxyl-5-méthyl-4-isoxazole-propionate et du récepteur CB 1 dans le noyau accumbens induits par l'héroïne. Les auteurs ont proposé le CBD comme traitement pour le manque d'héroïne et la préventionde la rechute dans la dépendance. Une étude récente a démontré le résultat fascinant selon lequel les patients présentant des lésions de l'insula en raison d'un accident vasculaire cérébral ont pu arrêter de fumer du tabac sans rechute ni envie ( Naqvi et al ., 2007 ), soulignant que cette structure est un centre neuronal essentiel médiateur de la dépendance à la nicotine. D'autres études ont confirmé le rôle de l'insula dans la dépendance à la cocaïne, à l'alcool et à l'héroïne ( Naqvi et Bechara, 2009 ; Naqvi et Bechara, 2010 ). Dans un parallèle provocateur, il a été démontré que le CBD 600 mg po désactivait l'activité d'imagerie par résonance magnétique fonctionnelle (IRMf) chez des volontaires humains dans l'insula gauche par rapport au placebo ( P < 0,01) sans sédation ni changements psychoactifs associés ( Borgwardt et al ., 2008 ), suggérant la possibilité que le CBD puisse agir comme un substitut pharmaceutique aux lésions insulaires en exerçant un effet thérapeutique anti-addiction. Des études humaines ont récemment démontré que des volontaires humains fumant du cannabis avec une teneur en CBD plus élevée réduisaient leur attirance pour les stimuli liés aux drogues, y compris la nourriture ( Morgan et al ., 2010a ). Les auteurs ont postulé que le CBD peut moduler les propriétés des substitus de sevrage en les renforçant et aider à eviter la rechute vers l'alcoolisme. Un seul rapport de cas de sevrage réussi de la dépendance au cannabis utilisant un traitement au CBD pur a été récemment publié ( Crippa et al ., 2010).

Les terpénoïdes peuvent peut-être apporter un soutien supplémentaire. Dans un essai clinique, 48 fumeurs de cigarettes ont inhalé de la vapeur d'une huile essentielle de poivre noir ( Piper nigrum ), d'un mélange menthe-menthol ou d'un placebo ( Rose et Behm, 1994 ). L'huile essentielle de poivre noir a réduit considérablement le besoin de nicotine ( P < 0,01), un effet attribué à l'irritation de l'arbre bronchique, simulant l'acte de fumer une cigarette, mais sans nicotine ni combustion réelle de matière. L'effet n'aurait-il pas plutôt pu être pharmacologique ? Le profil terpénoïde du poivre noir suggère des candidats possibles : le myrcène via la sédation, le pinène via une vigilance accrue, ou surtout le caryophyllène via l'agonisme CB 2 et un mécanisme d'action putatif récemment découvert dans le traitement de la toxicomanie.

Le CB 2 est exprimé dans les neurones dopaminergiques de l'aire tegmentale ventrale et du noyau accumbens, zones médiatrices des phénomènes addictifs ( Xi et al ., 2010 ). L'activation du CB 2 par l'agoniste synthétique JWH144 administré par voie systémique, intranasale ou par microinjection dans le noyau accumbens chez le rat a inhibé la libération de DA et l'auto-administration de cocaïne. Le caryophyllène, en tant qu'agoniste sélectif du CB 2 à haute puissance ( Gertsch et al ., 2008 ), produirait probablement des effets similaires et aurait l'avantage d'être un composant alimentaire non toxique. Tous facteurs pris en compte, le CBD, avec le caryophyllène et éventuellement d'autres terpénoïdes d'appoint dans l'extrait, offre des promesses significatives dans le futur traitement de la toxicomanie.

 

Apprivoiser le THC : les composés de l'entourage du cannabis comme antidotes à l'intoxication

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Diverses sources soulignent l'indice thérapeutique limité du THC pur, lorsqu'il est administré par voie intraveineuse ( D'Souza et al ., 2004 ) ou orale ( Favrat et al ., 2005 ), en particulier chez les personnes jusque-là non-exposées à ses effets. Les incidents de surdose aiguë impliquant du THC ou du cannabis à prédominance de THC consistent généralement en des réactions de panique auto-limitées ou des psychoses toxiques, pour lesquelles aucune intervention pharmacologique n'est généralement nécessaire, et un soutien psychologique (mise en confiance/rassurement ou « parler doucement ») est suffisant pour permettre une résolution sans séquelles. Le CBD module la psychoactivité du THC et réduit son profil d'effets indésirables ( Russo et Guy, 2006 ), comme le soulignent les résultats récents décrits ci-dessus. Se pourrait-il cependant que d'autres composants du cannabis offrent une atténuation supplémentaire des effets moins indésirables du THC ? L'histoire fournit quelques indices.

En Perse au Xe siècle, Al-Razi a proposé une prescription dans son Manafi al-agdhiya wa-daf madarri-ha (p. 248), rendue ( Lozano, 1993 , p. 124 ; traduction EBR) « – et pour éviter ces méfaits {de l'ingestion de graines de cannabis ou de haschisch}, il faut boire de l'eau fraîche et de la glace ou manger des fruits acides ». Ce concept a été répété sous diverses formes par diverses autorités à travers les âges, notamment ibn Sina ( ibn Sina (Avicenne), 1294 ) et Ibn al-Baytar ( ibn al-Baytar, 1291 ), jusqu'à ce qu'O'Shaughnessy apporte le chanvre indien en Grande-Bretagne en 1843 ( O'Shaughnessy, 1843 ). Robert Christison a par la suite cité le citron (Figure 3A) comme antidote à l'intoxication aiguë dans de nombreux cas ( Christison, 1851 ) et cet extrait concernant les résidus du lendemain ( Christison, 1848 ) (p. 973) :

Figure 3

Antidotes anciens au cannabis. (A) Citron ( Citrus limon ). (B) Racines de calamus ( Acorus calamus ). (C) Pignons de pin ( Pinus spp.). (D) Poivre noir ( Piper nigrum ).

Le lendemain matin, il y avait un appétit ordinaire, beaucoup de torpeur, un grand défaut et une courte mémoire, une prolongation apparente du temps, mais aucune particularité d'articulation ou autre effet ; et ces symptômes ont duré jusqu'à 14 heures, quand ils ont complètement cessé quelques minutes après la prise de limonade.

Au XIXe siècle, des publications littéraires des deux côtés de l'Atlantique ont soutenu de manière similaire la cure d'agrumes, notamment Bayard Taylor après ses voyages en Syrie ( Taylor, 1855 ) et Fitzhugh Ludlow après ses expériences volontaires avec des doses d'extrait de cannabis de plus en plus élevées aux États-Unis ( Ludlow, 1857 ). Ce sentiment a été repris par Calkins (1871) , qui a noté la suggestion d'un ami à Tunis selon laquelle les consommateurs de cannabis dans cette région croyaient en la capacité du citron à calmer les effets d'une surconsommation. Cela est confirmé par l'observation selon laquelle le jus de citron, qui contient normalement de faibles titres de terpénoïdes, est traditionnellement amélioré en Afrique du Nord par l'inclusion dans les boissons de l'écorce riche en limonène, comme en témoigne la recette de l'Agua Limón du Maroc moderne ( Morse et Mamane, 2001 ). Dans son étude approfondie du cannabis dans la première moitié du XXe siècle, Walton a une fois de plus soutenu sa prescription ( Walton, 1938 ).

Un autre antidote traditionnel au cannabis utilisant Acorus calamus (Figure 3B) est évident dans la tradition ayurvédique de l'Inde ( Lad, 1990 , p. 131) :

La racine de calamus est le meilleur antidote aux effets néfastes de la marijuana. . . . si l’on fume une pincée de poudre de racine de calamus avec la marijuana, cette herbe neutralisera complètement les effets secondaires toxiques de la drogue.

Cette affirmation a gagné en crédibilité, non seulement grâce à la force des anecdotes qui abondent sur Internet, mais aussi grâce à des rapports de cas scientifiques officiels et à des analyses scientifiques ( McPartland et al ., 2008 ) documentant une réflexion plus claire et une mémoire améliorée avec la combinaison cannabis-acore, et avec la fourniture d'une justification scientifique : l'acore contient de la bêta-asarone, un inhibiteur de l'acétylcholinestérase avec 10 % de la puissance de la physotigmine ( Mukherjee et al ., 2007 ). Il est intéressant de noter que le terpénoïde du cannabis, l'α-pinène, a également été caractérisé comme un puissant inhibiteur de cette enzyme ( Miyazawa et Yamafuji, 2005 ), renforçant l'hypothèse d'un deuxième antidote au THC contenu dans le cannabis lui-même. Des précédents historiques soutiennent également le rôle pharmacologique du pinène.

Au premier siècle, Pline écrit à propos du cannabis dans son Histoire naturelle, livre XXIV ( Pline, 1980 , p. 164) :

La gelotophyllis [feuilles de rire] pousse en Bactriane et le long du Borysthène. Si on la prend dans de la myrrhe et du vin, toutes sortes de fantômes assaillent l'esprit, provoquant le rire qui persiste jusqu'à ce que les pignons de pin soient pris avec du poivre et du miel dans du vin de palme.

Parmi les composants, le vin de palme est peut-être le plus mystérieux. L'éthanol ne réduit pas l'intoxication au cannabis ( Mello et Mendelson, 1978 ). Cependant, les vins anciens étaient stockés dans des jarres en argile ou des outres de chèvre et nécessitaient un agent de conservation, généralement avec ajout de goudron de pin ou de résine de térébinthe (de Pistacia spp. ; McGovern et al ., 2009 ). Le goudron de pin est riche en pinène, tout comme la résine de térébinthe (de Pistacia terebinthus ; Tsokou et al ., 2007 ), tandis que cette dernière contient également du limonène ( Duru et al ., 2003 ). De même, les pignons de pin (Figure 3C) prescrits par Pline l'Ancien contiennent du pinène, ainsi que du limonène supplémentaire ( Salvadeo et al ., 2007 ). Al-Ukbari a également suggéré les pistaches comme antidote au cannabis au 13e siècle ( Lozano, 1993 ), et les fruits mûrs de Pistacia terebinthus contiennent également du pinène ( Couladis et al ., 2003 ). Le poivre noir (Figure 3D), pourrait offrir la clarté mentale apportée par le pinène, la sédation par le myrcène et les contributions utiles du β-caryophyllène. Les croyances historiques concernant les antidotes au cannabis sont donc étayées par des justifications scientifiques modernes et, si elles étaient prouvées expérimentalement, elles fourniraient des preuves supplémentaires de synergie ( Berenbaum, 1989 ; Wagner et Ulrich-Merzenich, 2009 ).

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Conclusions et suggestions pour des études futures

Dans l'ensemble, les informations précédentes soutiennent le concept selon lequel la sélection de chémotypes de cannabis riches en phytocannabinoïdes et en terpénoïdes améliorateurs offre des activités pharmacologiques complémentaires qui peuvent renforcer et élargir les applications cliniques et améliorer l'indice thérapeutique des extraits de cannabis contenant du THC ou d'autres phytocannabinoïdes de base. Les indications psychopharmacologiques et dermatologiques sont les plus prometteuses.

Une tâche importante qui reste à accomplir est l’élucidation des voies de biosynthèse des mono- et sesquiterpénoïdes dans le cannabis, comme cela a été réalisé précédemment dans d’autres espèces de plantes ( Croteau, 1987 ; Gershenzon et Croteau, 1993 ; Bohlmann et al ., 1998 ; Turner et al ., 1999 ; Trapp et Croteau, 2001 ).

Diverses combinaisons de composants du cannabis ou extraits de cannabis devraient être examinés par criblage pharmacologique en grand nombre, si cela n'a pas été fait auparavant. Un autre objectif est l'étude des cibles biochimiques des terpénoïdes du cannabis, ainsi que de leurs mécanismes d'action, en particulier dans le système nerveux central. Les techniques possibles pour de telles recherches comprennent le radiomarquage d'agents sélectionnés chez les animaux avec une autopsie à posteriori. Au niveau moléculaire, l'étude des changements des terpénoïdes dans la transduction et le trafic du signal des phytocannabinoïdes pourrait s'avérer éclairante. Bien qu'il soit connu que les terpénoïdes se lient aux récepteurs olfactifs de la muqueuse nasale ( Friedrich, 2004 ) et aux structures olfactives proximales ( Barnea et al ., 2004 ), il serait essentiel de déterminer si des effets directs sur les structures limbiques ou autres structures cérébrales sont opérationnels. Étant donné que le pyrophosphate de farnésyle est un précurseur sesquiterpénoïde et l'agoniste endogène le plus puissant jamais découvert pour le GPR92 ( McHugh et al ., 2010 ), des études in silico tentant de faire correspondre les cannabinoïdes et les terpénoïdes mineurs aux GPCR orphelins pourraient s'avérer fructueuses. Les tests comportementaux de ces agents sur les animaux peuvent également fournir des indices. De simples combinaisons de phytocannabinoïdes et de terpénoïdes peuvent démontrer une synergie en tant qu'antibiotiques si les CMI sont sensiblement abaissées ( Wagner et Ulrich-Merzenich, 2009 ). En fin de compte, les études d'IRMf et de tomodensitométrie à émission de photons uniques chez l'homme, avec des questionnements simultanés sur les réactions aux médicaments et des tests psychométriques utilisant des agents individuels et des paires phytocannabinoïdes-terpénoïdes par vaporisation ou application oromucosale, offriraient probablement des méthodes sûres et efficaces pour étudier les interactions et synergies possibles.

Si ces études aboutissent à des résultats positifs, le développement de produits phytopharmaceutiques pourrait suivre. Le développement de chémotypes de cannabis sans cannabinoïdes ( de Meijer et al ., 2009b ) a fourni des extraits qui faciliteront la distinction des effets pharmacologiques et des contributions des différentes fractions. Les travaux de sélection ont déjà permis d'obtenir des chémotypes produisant 97 % de la teneur en monoterpénoïdes sous forme de myrcène, ou 77 % sous forme de limonène (E. de Meijer, comm. pers.). Le croisement sélectif de chémotypes spécifiques à forte teneur en terpénoïdes et en phytocannabinoïdes est ainsi devenu un objectif réaliste qui pourrait conduire à de nouvelles approches pour des troubles tels que la dépression résistante au traitement, l'anxiété, la toxicomanie, la démence et une panoplie de troubles dermatologiques, ainsi qu'à des applications industrielles comme des pesticides et des antiseptiques plus sûrs. Un avenir meilleur grâce à la phytochimie du cannabis pourrait être un objectif réalisable grâce à des recherches plus poussées sur l’effet d’entourage dans cette plante polyvalente qui pourrait l’aider à tenir sa promesse en tant que trésor pharmacologique.

 

 

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[CoupDePouce 425]

Hola,

 

Merci beaucoup @Maledikchaouch tu es un chef !

Très sympa pour la commu de ta part, ça à du te prendre un certain temps 

 

Take care /