Dérivés Cannabidiol Fluoré : Amélioration de l'activité dans les modèles de souris prédictive des anxiolytiques, antidépresseurs et effets antipsych

[animalxxx 7 660]

Salut

 

Traduction  d'une étude ( une partie tout du moins) publié  le 14 juillet 2016.

 

https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/27416026

https://journals.plos.org/plosone/article?id=10.1371/journal.pone.0158779

 

Par : Breuer A¹, Haj CG¹, Fogaça MV², Gomes FV², Silva NR², Pedrazzi JF³, Del Bel EA⁴, Hallak JC³, Crippa JA³, Zuardi AW³, Mechoulam R¹, Guimarães FS².

 

Introduction

Le Cannadibiol ( CBD ) est un composant majeur du Cannabis Sativa, qui ne provoque pas la psychoactivité typique de la marijuana.
Cependant, il a montré qu'il est actif dans de nombreux essais pharmaceutique (pas sur de la trad: it has been shown to be active in a numerous pharmacological assays ), y compris les tests sur les souris contre l'anxieté, TOC, dépression et schizophénie.
Dans les essais humains les doses de CBD nécéssaires pour obtenir les effets sur l'anxieté et schizophénie sont élévées.Nous rapportons maintenant la synthèse de 3 dérivés fluorés du CDB,
dont l'un, 4'-F-CBD (HUF-101) , est considérablement plus efficace que le CBD dans les essais de comportement chez la souris ( trad? in behavioral assays in mice predictive of anxiolytic, ) anxiolitique, antidéprésseur, antipsychotique et anti TOC (?).
Similaire au CBD, les effets anti compulsifs du HUF-101 dépendent des récepteurs cannabinoides.

Le CBD a été isolé de la marijuana en 1940 par Adams et al aux USA et à partir du hashich Egyptien par Jacob et Todd en Angleterre. Sa structure à été élucidée en 1963, et sa configuration absolue a été établie en 1967.

De nombreuses études préclinique indiquent que le CBD exerce des effets thérapeutiques chez le modèle animal pour un large éventail de maladie mentale, y compris les troubles neuropsychiatriques. Plusieurs méchanismes ont étés suggerés pour être impliqués dans les actions du CBD:
activation des canaux TRPV1, inhibition de l'absorption et du métabolisme de l'endocannabinoide anandamie, inhibition de l'absoption de l'adénosine, antagoniste du GPR55, recepteur antagoniste de PPARy et 5-HT1A, augmentation du Ca++ intracellulaire, effets anti-oxydants etc..Plus récemment, une interaction direct avec la kinase  mTOR/p70S6 a été proposé comme un  possible méchanisme des effets antipsychotique du CBD.

Le CBD a été rapporté en 1980 pour etre un anti-épileptique dans un petit essai sur des patients adultes et aujourd'hui des extraits de plantes avec de hauts niveaux/% de CBD sont largement administrés à des enfants épileptiques.
Les résultats positifs des études cliniques pédiatriques les plus importants ont déjà été publiés et le médicament a récemment reçu la désignation orpheline par les organismes de réglementation ( gros c-c de googletrad, pas sur de la désignation orpheline : and the drug has recently received orphan designation by regulatory agencies )

Dans le domaine de la psychiatrie les premiers résultats montrent que le CBD atténue les effets psychotomimétique et anxiogéne induit par des doses élevées de THC chez l'homme ont conduit à l'hypothèse que ce médicament pourrait posséder des proprietés antipsychotiques et anxiolytique.
En effet le CBD diminue les changements comportementaux induits chez les rongeurs par des agonistes de la dopamine ou des recepteurs antagonistes du glutamate NMDA (trad?). Les effets anxiolytiques du CBD chez les rongeurs ont aussi été décrits dans différents modèles animaux (animal? xxx ) aprrès une crise aigue ou une administration prolongé/répété.
Le CBD, à des doses uniques de 300-600mg/jour, a également montré qu'il atténué l'anxieté induite par la parole publique chez des sujets sains et des patients souffrants d'anxieté social.

Avec l'extension de ces résultats, nous avons récemment rapporté que le CDB pourrait également induire des effets antidepresseur et anticompulsif chez les rongeurs testés dans les tests de natation forcé and le test de 'marble burying' ( enterrement de billes)

Les effets antipsychotiques cliniques du CBD ( avec des doses atteignant au moins 1gr/jour) ont été initialement décrits dans des études ouvertes par Zuardi et al, et ont été récemment confirmé ( à nouveau, avec des doses de 800mg/jour) par Leweke et al dans un double essaie clinique aveugle, randomisé.

Il est assez surprenant que, malgré les effets pharmacologiques/cliniques très prometteurs du CDB et son absence de toxicité il n'a pas été développé comme un médicament seul. Le CBD est commercialisé avec le THC (dans un ratio 1:1) par GW Pharmaceuticals en tant que Sativex, vendu au Canada et dans plusieurs pays européens pour/contre? la spasticité, due à la sclérose en plaque. Une des raisons peut-etre les très hautes doses nécessaires pour l'homme.
Par conséquent, le développement de type CBD plus efficace/puissant est souhaitable.

L'activité de nombreux constituants endogènes et les drogues de synthèse a été améliorée par l'introduction d'un atome de fluor dans leurs molécules. En effet, près de 20% des nouveaux médicaments mis sur le marché pharmaceutique contient un atome de fluor. Un grand nombre d'entre eux sont des molécules lipophiles tels que les stéroïdes et les dérivés d'acides gras. Les phytocannabinoïdes, y compris le CDB, sont également lipophile. Nous avons donc décidé de fluorer le CDB à différentes positions et d'évaluer l'activité des nouvelles molécules. (gros c-c)

Nous rapportons maintenant la synthèse de 3 dérivés CDB-fluoré: un avec le fluor sur l'anneau?(ring)/cycle aromatique (HUF-101), un second avec du fluor sur le fragment propylidene du CBD diacétate (trad?) ( HUF-102) et le troisième avec du fluor su rle groupe methyl c7 du cycle/anneau/bague terpene du 8.9-dihydro-CBD (HUF-103). Nous rapportons les effets de ces nouvelles molécules dans des modèles de rongeurs prédictifs d'anxiolytique, antidépresseur, antipsychotique et effets anticompulsive.( traaaaaaad???)


Materials and Methods

...recette de la synthese, bon courage pour la lecture ...

Conclusion


Nous décrivons la syntèse de 3 dérivés fluorés du CBD, 1, 2 et 3. Le composé 1, préparé par fluorination/fluoration sur le cycle aromatique du CBD, et considérablement plus puissant que le CBD dans des essais de comportement chez la souris prédictive de anxiolytique, antidépresseur, antipsychotique et l'activité anticompulsive.
Nous avons également constaté que, similaire au CBD, HUF-101 a des effets anticompulsifs dépendant des recepteur cannabinoides CB1 et CB2. Le dérivé fluoré 2, dans lequel l'atome de fluor est (dans?) l'entité propylidene n'as pas été activé ( à des doses de 1-10mg/kg) dans l'un des ces essais, tandis que le 3, dans lequel la substitution du fluor est le C-7, le groupe méthyle est moins actif que dans les essais 1 anxiolytiques et antidépressives et non actifs dans l'essai anti-psychotique.
Le CBD est déjà en cours d'évaluation en tant qu'agent thérapeutique pour ces conditions, mais à doses relativement élevées (voir Introduction). Compte tenu de la plus grande puissance de 1, par rapport à la CDB, ce nouveau dérivé de CBD peut éventuellement être développée comme une entité thérapeutique.

Fast (enfin, 1h quand même^^) Trad by mon 1/2 cerveau, épaulé par googletrad. Quelques erreurs/mauvaise trad, pas mal de fautes (pas encore) corrigés. J'hésites à mettre quelques images pour faire zolis, bien qu'elles soient vraiment pas évidents à comprendre.

Tite pause, correction des grosses fautes plus tard, hésitez pas à poster si vous avez de meilleurs tournures ( les souris prédictives par ex).

 

Bonne lecture.

 

A+



 

[Indi-Punky 18 335]

Bonsoir

 

Merci pour le partage.

[Hellvice 1 395]

Hell'O l'animal',

 

Merci pour ce partage. La partie non traduite n'apporte rien de plus à la compréhension de cette étude je suppose?

 

Cannabiquement,

 

Hell'

[animalxxx 7 660]

Yop

 

@indi : il manque une petite skunk ( moufette/putois ) dans ta signature

 

@Hell' : alors j'ai pas traduis les 3 synthèses des HUF-10x , déjà que le sujet risque d’intéresser peu de monde, qu'il y a plus de 10 lignes, alors si en plus je mets une recette du genre:

 

CBD was isolated from hashish following the procedure described by Gaoni and Mechoulam [32].

To a solution of CBD (942 mg, 3 mmol) in dry CH₂Cl₂ (42 ml) was added 1-fluoropyridinium triflate (742 mg, 3 mmol) and the reaction mixture was stirred at ambient temperature overnight. After dilution with CH₂Cl₂ the mixture was washed with saturated aqueous solution of NaHCO₃. The organic layer was separated, dried over MgSO₄ and evaporated. The oil obtained was chromatographed on a silica gel column (75 g). Elution with 2% ether in petroleum ether gave 4'-fluoro-cannabidiol (1) as a solid (300 mg, 27%) m.p. 59–61°C. ¹H NMR (300 MHz, CDCl₃) δ 6.17 (1H, s, Ar) 5.52 (1H, s), 4.56 (1H, s), 4.44 (1H, s), 3.92 (1H, s), 2.50 (2H, , 2.19–2.05 (2H, , 1.77 (3H, s), 0.86 (3H, t). MS, m/e = 332 (M⁺). Anal. Calcd for C₂₁H₂₉O₂F: C, 75.86; H, 8.79; F,5.71. Found: C, 75.83; H, 8.92; F, 5.25.

 

 

je crois qu'on risque d'en perdre pas mal ( moi y compris^^)

 

Ensuite il y a la description de l'essai, je pense qu'osef un peu de savoir la taille des boites dans lesquels sont les souris, ou alors qu'elles poussent sont en 12/12.

Ensuite² j'ai pas mis les résultats, tout simplement car j'y comprends rien (ou presque):

 

HUF-101 (1): At the dose of 3 mg/kg 1 decreased immobility time in the FST (F_3,23 = 4.06, p = 0.019, Duncan, p<0.05) and the percentage of time spent in the open arms of the EPM (F_3,23 = 2.89, p = 0.05, Duncan, p<0.05,

 

 

la, à part ptet 5 personnes (exo' par ex) sur le forum, je crois qu'on est pas mal à se dire: Kamoulox!

 

On va donc dire que c'est pour les gens qui comprennent déja bien l'anglais, mais en plus on un certain bagage de bio/chimique derrière eux.

 

A la limite il manque la discussion, partie juste avant la conclusion, mais amha la conclusion est la partie la plus intéressante.Mais bon à la limite le lien vers la source est tout en haut, pour ceux qui veulent creuser encore plus (je sais pas pourquoi je sens qu'il y en aura pas beaucoup )

 

A+

[Hellvice 1 395]

Re ici,

 

 

ok, merci pour ce taf de traduction !

 

Cannabiquement,

 

Hell'

[Glass-Blower 7 030]

Plop !

 

 

Je ne suis pas trop présent les jours à venir mais j'essayerai de re-jetter un coup d’œil et d'approfondir ....en attendant je partage ce que j'ai trouvé :

 

1 :

 

 

"En effet le CBD diminue les changements comportementaux induits chez les rongeurs par des agonistes de la dopamine ou des recepteurs antagonistes du glutamate NMDA (trad?)"

 

 

CBD indeed decreases behavioral changes induced in rodents by dopamine agonists or glutamate NMDA receptor antagonists

 

dopamine agonists :  les agonistes dopaminergiques   :

 

https://ansm.sante.fr/var/ansm_site/storage/original/application/5cf66d0be5d557a23e42e625dcd34e47.pdf

 

 les
agonistes dopaminergiques :  imitant les effets de la dopamine et permettant de
rétablir la transmission défaillante.

exemples :

 

https://fr.wikipedia.org/wiki/Cat%C3%A9gorie:Agoniste_de_la_dopamine

 

 

NMDA receptor antagonists : https://en.wikipedia.org/wiki/NMDA_receptor_antagonist

 

Pas trouvé d'équivalent en Français .... il faudrait que je re-matte ....

 

https://fr.wikipedia.org/wiki/R%C3%A9cepteur_NMDA

 

 

Représentation schématique d'un récepteur NMDA activé. Le glutamate et la glycine occupent leurs sites de liaison. S'il était occupé, le site allostérique causerait l'inactivation du récepteur. Les récepteurs NMDA requièrent la liaison de deux molécules de glutamate ou d'aspartate et deux de glycine.

 

 

 

 

 

2 :

 

 

"Les résultats positifs des études cliniques pédiatriques les plus importants ont déjà été publiés et le médicament a récemment reçu la désignation orpheline par les organismes de réglementation ( gros c-c de googletrad, pas sur de la désignation orpheline : and the drug has recently received orphan designation by regulatory agencies )"

 

https://en.wikipedia.org/wiki/Orphan_drug

 

https://www.ema.europa.eu/ema/index.jsp?curl=pages/regulation/general/general_content_000029.jsp

 

orphan designation : A status assigned to a medicine intended for use against a rare condition. The medicine must fulfil certain criteria for designation as an orphan medicine so that it can benefit from incentives such as protection from competition once on the market.

 

Un statut attribué à un médicament destiné à être utilisé contre une maladie rare . Le médicament doit remplir certains critères pour la désignation comme médicament orphelin pour qu'il puisse bénéficier de mesures incitatives telles que la protection de la concurrence , une fois sur le marché .

 

Donc ça rejoint :  https://fr.wikipedia.org/wiki/M%C3%A9dicament_orphelin

 

 

 

Donc sinon  , ce que j'en ai compris en intro  , beaucoup de medocs contiennent des molécules de fluor . Elles permettent de les rendre + "puissants/efficaces/concentrés" .

 

Mais ils précisent bien dans le lien 30 ou 31 , études de 2007  ..... que c'est tout récent ...et donc encore étudié/surveillé ... bref...

 

Donc ils se sont dit on va test avec le CBD parce que sinon il en faut une très grosse dose/concentration et donc "irrémédiablement" la présence de THC comme dans le sativex...etc...etc...

 

 

Pour la conclusion , pour résumer le HUF-101 (1): est plus puissant/efficace/concentré comme ils l’espéraient ....

 

 

HUF-101 (1): There were significant effects of intensity (F_2,86 = 19.1, p<0.001); treatment (F_4,43 = 11.4, p<0.001) and interaction between factors (F_8,86 = 2.13, p = 0.041). Amphetamine impaired PPI in all intensities (Duncan, p<0.05). This effect was attenuated by 1 at 3 (85 and 90 dB) and 10 mg/kg (all intensities; Fig 7). By itself 1 (30 mg/kg) did not impair PPI (data not shown).

 

Bon alors j'ai pas compris grand chose ...mais en comparant avec les autres  2  et 3 .... bah c'est mieux  

 

Et puis ils le re-disent dans la conclusion .... 1 (donc HUF-101 ) .... is considerably more potent than CBD : est beaucoup plus puissant que le CBD .

 

 

Conclusion

We describe the synthesis of 3 fluorinated CBD derivatives 1, 2 and 3. Compound 1, prepared by fluorination on the aromatic ring of CBD, is considerably more potent than CBD in behavioral assays in mice predictive of anxiolytic, antidepressant, antipsychotic and anticompulsive activity (Table 1). We also found that, similar to CBD, HUF-101 anticompulsive effects depend on CB1 and CB2 cannabinoid receptors. Fluorinated derivative 2, in which the fluorine atom is on the propylidene entity (C-10) was not active (in doses of 1–10 mg/kg) in any of these assays, while 3, in which the fluorine substitution is on the C-7 methyl group was less active than 1 in the anxiolytic and antidepressant assays and not active in the antipsychotic assay. CBD is already being evaluated as a therapeutic agent for these conditions, though at relatively high doses (see Introduction). In view of the higher potency of 1, compared to CBD, this new CBD derivative may possibly be further developed as a therapeutic entity.

 

Ils comparent , après ce que j'ai souligné (au début)  , pour bien faire comprendre que c'est le fluor qui " a joué " , que les test avec substitution de la "fluorine" par du C-7 methyl machin ...bah c'était beaucoup moins "actif" dans le "rôle anxiolytic et anti-dépresseur" ..... et complètement inactif dans le "rôle  anti-psychotique " .

 

 

ensuite......la dernière phrase.....

 

 

Compte tenu de la plus grande puissance de 1 , par rapport à la CDB , ce nouveau dérivé de CBD peut éventuellement continuer d' être développée comme une entité thérapeutique.

 

 

Voilou ...... en espérant que ça aide

 

@+! bon grow !

[fluctuat nec mergitur 342]

Salut,

 

Une question que je me pose c'est quels sont les effets indésirables du CBD à des doses qui sont décrites. Actuellement on est petit joueurs niveau du CBD, si ça va être repris par les pharmacie et cie à des doses bien importantes ça m'étonnerai qu'il n'y ai pas d'effets indésirables comme la plupart des medocs.

 

sinon merci Animalxx

 

@++

Modifié août 13, 2016 par fluctuat nec mergitur